Systemische lupus erythematosus: vandaag beter inzicht in mechanismen, morgen nieuwe behandelingen.

Het inzicht in de fysiopathologie van lupus is de voorbije jaren sterk gegroeid.

De uitdaging bestaat erin om deze inzichten verder uit te diepen en over te brengen naar de kliniek. Er gebeurt al heel wat onderzoek in die richting. Aan het woord zijn de professoren Frédéric Houssiau en Bernard R. Lauwerys (UCL, Brussel).

Systemische lupus erythematosus (SLE) is een ernstige en potentieel dodelijke aandoening die vooral jonge vrouwen treft. De klinische symptomen zijn zeer gevarieerd: polyartritis, huiduitslag, koorts, nefropathie, diverse neurologische symptomen, hematologische cytopenie, thrombogene diathese. Het betreft een auto-immune aandoening. Ze wordt gekenmerkt door de aanwezigheid van vele auto-antistoffen. Het meest karakteristiek zijn de antinucleaire antistoffen, gericht tegen nucleïnezuren in associatie met chromatinepeptiden of peptiden van bepaalde ribonucleoproteïnen.

ANTI-DNA-ANTISTOFFEN
De voorbije tien jaar gebeurde heel wat onderzoek met het oog op een beter inzicht in de fysiopathologie van de aandoening. Vandaag weten we dat natieve anti-DNA-antistoffen direct pathogeen zijn, zowel bij de mens als bij muizen die de ziekte spontaan ontwikkelen. De injectie van anti-DNA-antistoffen bij normale muizen kan tot glomerulonefritis leiden. De aanwezigheid van somatische mutaties in de gensequenties die coderen voor de hypervariabele regio’s van auto-antistoffen, geeft aanwijzing voor een antigeengedreven immuunantwoord en voor de betrokkenheid van specifieke T-helpercellen. Kloneren van hun T-celreceptor heeft bijgedragen tot de identificatie van nucleosomen (een complex van dubbelstrengig DNA en van histonen) als één van de betrokken antigenen. Intussen weten we dat apoptose nauw betrokken is bij het ontstaan van nucleosomen. Om nog onvoldoende opgehelderde redenen wordt het apoptotisch materiaal bij lupuspatiënten niet zomaar gefagocyteerd door de macrofagen. Het wordt daarentegen gecapteerd door plasmacytoïde dendritische cellen die, als reactie hierop grote hoeveelheden interferonen van het type I produceren. Deze cytokinen, vooral IFNa, prikkelen op hun beurt de T-lymfocyten, de B-lymfocyten en de dendritische cellen. Dat resulteert in een belangrijke stimulatie van het adaptieve immuunsysteem als antwoord op ‘self’-peptiden, wat dan weer de productie inleidt van anti-’self’-antistoffen, waaronder pathogene anti-DNA-antistoffen.

GENETISCHE SIGNATUUR
Verscheidene teams, zoals dat van de UCL, met de hulp van het Fonds voor Wetenschappelijk Reumaonderzoek, hebben een ‘genetische signatuur’ van de type I-interferonen kunnen objectiveren met behulp van gen-expressietechnieken. Zo hebben we de spontane inductie van vele IFN-genen in de geïsoleerde T/B-lymfocyten van actieve, onbehandelde lupuspatiënten kunnen bevestigen. En vooral, hebben we deze signatuur kunnen identificeren in synoviale biopten die werden bekomen via naaldartroscopie van de knie. De vergelijking van de genetische signatuur van patiënten met reumatoïde artritis (RA) en SLE leert waarom RA gepaard gaat met de vorming van erosieve letsels. De aandoening maakt namelijk gebruik van moleculaire wegen die betrokken zijn in de distributie van de extracellulaire matrix, wat nauwelijks het geval is bij SLE.

NIEUWE PERSPECTIEVEN
De ontdekking van het belang van type I-interferonen in de fysiopathologie van SLE opent nieuwe perspectieven. Het meest voor de hand liggend is de blokkering van deze cytokinen, bijvoorbeeld via monoklonale antistoffen. Ook andere cytokinen (BLyS, IL6, IL10 enz.) zijn betrokken in de auto-immuunreactie bij lupuspatiënten. Mogelijk is hun remming eveneens interessant. •